Hver dag dør titusinder af celler i vores krop stille og roligt. Dette er ikke tilfældigt, men en form for "programmeret død" strengt reguleret af gener -apoptose. Ligesom den kontrollerede nedrivning af en bygning, sigter den mod at fjerne overskydende, beskadigede eller farlige celler og opretholde homeostase.
Dette nedrivningsprojekt har to hovedruter, som i sidste ende konvergerer på det samme "nedrivningsbesætning".
Rute 1: The Extrinsic Pathway (Death Receptor Pathway)
Når immunceller opdager, at en målcelle er blevet kræftfremkaldende eller inficeret, frigiver de dødsligander (som f.eks.TNF-ellerFASL), som binder præcist til receptorer på målcelleoverfladen (TNFR/FAS). Efter receptoraktivering, adapterproteiner (TRADD, FADD) rekrutteres inde i cellen for at samle et dødsinducerende kompleks, som derefter aktiverer initiatorcaspaser (Caspase 8/10). Immunceller kan også bruge perforin og granzymer til at hjælpe med at aktivere downstream-nedrivningsbesætningen. På dette tidspunkt er fosfatidylserin (PtdSer) på den indre folder af cellemembranen vipper udad og sender et "spis mig"-signal, mens ATP/UTP frigives gennem Pannexin-kanaler for at rekruttere oprydningsceller.
Rute 2: The Intrinsic Pathway (Mitochondrial Pathway)
Hvis der opstår problemer inde i cellen (DNA-skader, endoplasmatisk retikulumstress), slår cellen sin egen alarm. DNA-skader aktiverer "genomets vogter",P53, som opregulererPUMA/NOXA, hæmmer det anti-apoptotiske proteinBcl-2og frigiver de pro-apoptotiske proteinerBAX/BAK. Disse slår huller i mitokondriemembranen, hvilket forårsager det dødeligecytokrom cat lække ud. Cytokrom c samles derefter medAPAF1ind i "apoptosomet", aktiverendeCaspase 9.
Fælles vej: Udførelsesfasen
Begge veje konvergerer for at aktivere downstream bøddel caspaser (Caspase 3/7). Som et nedrivningshold skærer de cytoskelettet, nedbryder DNA og får cellen til at skrumpe ind til "apoptotiske legemer". Makrofager opsluger og rydder dem hurtigt væk - stille og roligt og uden at udløse betændelse.
Mekanismen for apoptose er afgørende: utilstrækkelig apoptose (som i kræftceller) fører til tumorer, mens overdreven apoptose (som i neuroner) fører til sygdomme som Alzheimers sygdom. Afkodning af cellens "bog om liv og død" er nøglen til at erobre menneskelige sygdomme.